“循证医学—精准医学—整合医学”相结合，专访李国东主任|医语堂

2020-07-14

本期嘉宾：李国东（哈尔滨医科大学附属第四医院普外科）

金港特派员：谭思思

近年结直肠癌的诊断及治疗取得了较大进展。但在我国，多数患者在诊断时已经处于中晚期阶段。相当一部分患者在首次就诊时即发现肿瘤转移，这严重影响了疾病的治疗效果与预后。

在当今精准医学的新时代，如何实现转移性结直肠癌的规范化、个体化治疗，改善中晚期患者的预后是目前结直肠癌诊治的关键。

基于此，我们有幸访问到了哈尔滨医科大学附属第四医院普通外科一病房的李国东教授，李教授将为我们详细介绍转移性结直肠癌的个体化综合诊疗。

结直肠癌肝转移----整合医学理念为指导、MDT协作诊疗模式下完成

谭：李教授，目前结直肠癌已经位居我国肿瘤发病原因的前列，有相当一部分患者在发病时即伴有其他器官的转移，其中结直肠癌肝转移是最常见的。请您为我们介绍一下什么是结直肠癌肝转移以及何谓同时性肝转移和异时性肝转移？

李：肝转移是结直肠癌最常见的转移途径，也是影响结直肠癌患者预后和生活质量的关键因素。

根据我国最新版本《结直肠癌诊疗规范》，我们将结直肠癌肝转移分为两类：结直肠癌确诊时即发现的或在结直肠癌原发灶根治术后6个月内发生的肝转移称为同时性肝转移；而在结直肠癌根治术6个月后发生的肝转移称为异时性肝转移。

谭：据我们了解，贵科所治疗的结直肠癌患者中高龄者居多，是否同时伴有肝转移呢？怎样选择治疗方法呢？

李：我们科室在黑龙江省抗癌协会大肠癌专业委员会主任委员刘明院长的带领下，一直致力于结直肠癌的外科为主的综合治疗。我们诊疗的结直肠癌患者主要北方人群为主，其中高龄患者占多数。这也是我们科室的一大特色。

部分患者在就诊时或术后一段时间会发生肝转移(就是我们之前提到的同时性和异时性肝转移)。我们推荐所有结直肠癌肝转移患者的诊治应在整合医学理念的指导、MDT协作诊疗模式下完成。

所谓的MDT(multi-disciplinary team, MDT)是指多学科综合治疗协作组，主要是由结直肠外科、肝脏外科、介入科、肿瘤内科等各专科医生组成的医学团队，共同商讨患者病情、明确患者诊断，以患者为中心，为患者量身选择科学、合理的治疗方案，真正实现个体化综合诊疗，使患者在最短时间内获得最佳治疗效果。

以循证医学的观点，手术完全切除转移灶仍是目前可能治愈结直肠癌肝转移的惟一方法，具有手术适应证的患者应在适当时机接受手术治疗。

但多数患者起初转移灶是不能切除的，在MDT的通力合作下，参照患者基因组测序及化疗药物敏感性的检测结果，针对性施行精准的全身化疗、介入治疗、肝动脉灌注化疗、射频消融等转化治疗手段。

通过以上方法，使转移肿瘤转化为可切除后限期手术；并在术后进行同步的辅助化疗使患者获得更好的预后。

生物样本库作为大数据基因组测序的关键平台，在此过程中发挥着不可或缺的作用

谭：目前，我们的医学已经进入了新的时代—“精准医学”时代，请您谈一下对“精准医学”的理解？

李：2015年1月，美国总统奥巴马在一年一度的国情咨文中提出“精准医学计划”，得到了世界范围内的普遍关注和医学界的一致支持。

精准医学的提出打破了现有的针对疾病进行诊断与治疗的诊疗模式，其核心内容即为个体化医疗。精准医学是以患者基因组信息为基础，为其选择个体化最佳治疗方案，以期达到治疗效果最大化和副作用最小化的“个体化定制”医疗模式。

精准医学理念的提出必将带动整个医学领域发生突破性进展。精准医学的实施首先要建立大型的生物样本库，完成相关疾病的基因测序，基因组测序产生的大数据是精准医学发展的重要基础。

精准医学旨在患者发病前对其基因组进行测序，参照基于生物样本库的大数据基因信息，分析其患病风险、确认患者的致病基因或是否携带肿瘤易感基因及靶向药物敏感基因等，从而实现早期发现、早期诊断、早期治疗，对患者进行个体化预防、评估与治疗。

谭：我们了解到，贵科一直在建设和完善以结直肠癌为主的消化道肿瘤生物样本库。那么，现阶段的生物样本库对于今后转移性结直肠癌的诊断和评估预后具有什么重要作用呢？

李：我院普外科生物样本库以收集北方人群胃肠道恶性肿瘤为重点，是包含组织样本、血液样本和完整临床信息的标准化、专科化生物样本库。

标准化的肿瘤生物样本库对于了解肿瘤的致病基因、开展肿瘤预防、诊断、寻求肿瘤的最佳治疗措施等，都具有重要的意义。

目前，对于结直肠癌患者，基因测序已成为诊断疾病和评估患者预后的重要方式之一，也是精准医疗最重要的组成部分。其贯穿于结直肠癌致病基因与易感基因检测、早期筛查、临床确诊、指导临床个体化用药及预后评估等众多关键环节。生物样本库作为大数据基因组测序的关键平台，在此过程中发挥着不可或缺的作用。

随着基因组学、转录组学、蛋白组学等基础科学的快速发展及生物样本库资源的不断丰富，我们将筛选出大量在转移性结直肠癌患者中异常表达并具有诊断意义的分子标志物，如多种microRNA、lncRNA、蛋白质等。

同时，生物样本库也为这些标志物的临床验证提供了丰富资源基础，从而有望将新型生物标志物应用到临床成为诊断和判断疾病进展、评估不良预后的新指标。

通过检测结直肠癌患者组织或血液样本中各种分子的特异性表达，以判断其是否具有发生转移的高风险，指导临床进行定期复查、密切关注是否发生转移，以实现早发现、早治疗。

同时，新型分子标志物也可为转移性结直肠癌的分子分型提供理论依据，从而实现针对不同分型患者的个体化综合性精准诊疗。 

生物样本库资源、基因检测技术，临床大数据、云计算平台有机结合实现精准与个体化治疗

谭：我们都知道在转移性结直肠癌的治疗中化学治疗（化疗）是除手术治疗外的最常应用的手段，请问如何在转移性结直肠癌的化疗过程中实现精准化、个体化治疗？

李：目前，对于转移性结直肠癌患者的化疗，我们主要是根据指南的推荐，可选择的化疗药物包括：5-FU/LV、伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨等。这些治疗方案主要是根据循证医学分析而得出的，并没有完全达到精准医学的要求。

而靶向药物则是根据肿瘤的特异性靶点所设计的，其可识别并特异性的杀死肿瘤细胞，对正常细胞影响较小，目前已经成为转移性结直肠癌患者的主要治疗方式之一，应用较多的靶向药物有西妥昔单抗(EGFR抑制剂)和贝伐珠单抗(VEGF抑制剂)。

在进行靶向药物治疗前需要检测患者基因状态以确定其是否携带有特异性药物靶点，如肿瘤Ras基因、BRAF基因、UGT1A1基因等。我们的生物样本库可作为平台对患者进行术中取材，并对以上基因进行检测，根据患者相应的基因型指导临床用药。

对于Ras基因野生型病人选用西妥昔单抗联合化疗药物能使患者获得最大受益，同时针对Ras基因野生型病人检测BRAF基因可评估患者预后。

UGT1A1可参与伊立替康的体内代谢，其基因的多态性会导致部分病人对伊立替康的灭活作用降低，造成药物在体内的积聚。因此，针对非野生型UGT1A1病人接受伊立替康化疗时须减量以降低副作用。

基于生物样本库进行基因检测，在使用靶向药物之前便可了解患者对何种药物敏感、用何种药物可能产生较大不良反应。根据患者精准的基因信息选择相应的规范化治疗方案，提高用药效率、降低副作用，这是当今精准医学所强调的个体化综合治疗。

利用生物样本库资源和基因检测技术，在临床大数据、云计算平台的支持下，我们可以针对所发现的大量特异性药物靶点设计相应靶向药物，并利用生物样本库资源加以验证。

这将极大地丰富临床的个体化治疗方案，根据患者精准的基因测序结果指导我们选择靶向药物，是实现个体化精准治疗的基本保障。

加强人文关怀，施行的最佳支持治疗

谭：转移性结直肠癌作为一种全身性的疾病，单纯依靠手术与放、化疗并不能达到预期疗效，对症与支持疗法也是必不可少的。那么，在治疗过程中怎样施行最佳支持治疗能使患者获益最大呢？

李：我们提倡最佳支持治疗应在整合医学的框架下，以MDT为主要方式，整合多学科、多领域丰富的实践经验和先进知识，并贯穿于转移性结直肠癌患者诊治过程的始终。

根据患者整体病情需要，选择最佳的、最符合患者整体情况的治疗方案。对于晚期结直肠癌患者，因无法施行手术、化疗敏感性较差及肿瘤的恶性消耗，通常合并有不同程度的癌性疼痛、营养不良和精神心理困扰等主要并发症，严重影响患者及家属的生活质量。

因此，医生在整个诊疗过程中要重视加强人文关怀，施行的最佳支持治疗既要包括相应的抗肿瘤治疗，也应科学合理的使用药物缓解病人的疼痛、处理化疗引起的各种不良反应。

加强患者的营养通路建立，以肠内及肠外营养支持改善患者营养状态；给予患者及家属充分的精神心理支持，并在必要时给予相应精神药物缓解其心理痛苦；从而缓解患者不适症状、改善患者的生存质量、使患者获得最佳治疗效果。

通过检测粪便中DNA甲基化状态有望成为早期无创筛查结直肠癌的新方式

谭：在今后，实现结直肠癌的早期诊断有哪些重点研究方向？

李：在当今对恶性肿瘤的治疗效果尚不能令我们十分满意的前提下，实现肿瘤早期预防、早期诊断显得尤为重要。

结直肠癌的早期诊断主要依赖于对高危人群的定期体检，而目前采用的血清肿瘤标志物因种类较少且敏感性与特异性不强，使得肿瘤早期诊断率不高。

因此，之前谈到的基于生物样本库进行科学研究发现新型肿瘤标志物，是实现早期诊断的一个方向。另外，DNA甲基化是肿瘤中较为普遍的分子改变，特定基因的甲基化与结直肠癌的发生发展密切相关，这也有望为结直肠癌早期筛查开辟新途径。

我们课题组的长期研究，利用生物样本库已经筛选并验证了多个与直肠癌相关的甲基化标志物。通过联合检测高危人群血清中多种基因的甲基化状态，能够明显提高结直肠癌早期诊断的敏感性和特异性。

目前已有研究发现，基因启动子区甲基化可发生在结直肠癌形成的早期，癌组织会持续产生脱落细胞进入粪便，因此通过检测粪便中DNA甲基化状态有望成为早期无创筛查结直肠癌的新方式，这是今后临床研究早期筛查结直肠癌的重点方向。

结语

转移性结直肠癌的发病机制极其复杂，其诊疗模式正逐步由“循证医学”向“精准医学”、“整合医学”发展，但如何实现转移性结直肠癌的个体化综合诊疗仍是临床医生关注的焦点。

在当今精准医学的新时代，基于患者个体化基因检测的分子靶向治疗是转移性结直肠癌个体化治疗的必然趋势，已在指导患者临床用药上发挥了极大作用。

在整合医学的趋势下，多学科综合治疗协作组(MDT)诊疗模式是其规范化诊疗的必由之路，通过各学科医师的密切合作为患者选择个体化治疗方案，使其获得最佳的治疗效果和临床预后。

我们相信，今后在广大医务工作者的共同努力下，综合循证医学、精准医学及整合医学要求的转移性结直肠癌个体化、规范化综合治疗理念，必定会不断提高转移性结直肠癌患者的治疗效果，延长患者生存期、提高其生活质量。

本期专家简介

李国东

副主任医师，副教授，医学博士，硕士研究生导师，科研秘书，哈尔滨医科大学附属第四医院普外科。

主要从事消化系统恶性肿瘤的诊断及临床治疗工作；尤其集中于以胃癌、结直肠癌以根治手术为主的综合治疗、靶向治疗及生物免疫治疗。长期从事消化系统恶性肿瘤发生、发展的分子机制及靶向治疗的临床及基础转化相关研究及相关教学工作。

新闻来源：春雨医生
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