精准医疗的下一个浪潮——人体微生物组学

2020-06-16

大家好，谢谢主持人的介绍，谢谢贝壳社提供这样一个交流讨论的平台。

我讲的题目是“精准医疗的下一个浪潮——人体微生物组学”。刚才就像主持人讲过的，人体微生物组就像是第二套基因组，作为我们现在人体研究的基因组的一个补充，其研究正在如火如荼地进行。今天我把人体微生物组的现状，跟大家介绍一下。我第一部分是介绍人类微生物组的大背景，第二部分是国际上微生物组相关产业介绍。

人体微生物组——人体的“第二套基因组”

2015年1月20日，美国总统奥巴马在国情咨文演讲中启动精准医疗计划。同年2月，习总书记批示科技部和国家卫生计生委，要求国家成立中国精准医疗战略专家组，开启了中国的精准医疗计划。

最开始的精准医疗是针对人体基因进行相关检测分析，主要针对人本身基因组上的疾病易感基因检测。随着精准医疗的发展，更多与人当前健康状态相关的基因检测得到大量关注，如液体活检等。而近年来，人体微生物组被发现能从人体内环境层面反映人体健康状况，特别是一些慢性疾病的状况，并且还是一种彻底的无创检测手段、通过粪便来检测，近年来变得异常火热。因此，人体微生物组学，很有可能成为精准医疗即将到来的下一个热潮。

人体微生物组的构成

我们从出生、幼年、少年到成年，无时无刻都和微生物密切相关。从出生开始，微生物开始在我们人体肠道里定植，到我们日常接触的食物、空气都存在大量微生物，我们的皮肤、口腔、肠道诸多部位都存在大量的微生物，可以说，人体就是一个含有微生物的超级生命体。

这一页PPT主要展示的是人体不同部位微生物的分布情况。左图展示的是人体不同部位微生物质量分布情况。总体来说，人身上的微生物大约有1.5公斤，其中鼻腔内微生物有10克，口腔内有20克，肺部有20克，胃肠道有1000克，皮肤有200克，生殖道内有20克，绝大部分人体微生物分布在胃肠道，约占人体微生物总重量的80%以上。

右图介绍的是在人体肠道（消化道）中，不同部位分布微生物种类、密度也有差异，行使不同功能。食管内的微生物主要来自食物和口腔，胃部主要微生物是白色念珠菌、幽门螺旋杆菌等，十二指肠微生物主要是拟杆菌、白色念珠菌、乳酸杆菌等，还有我们的空肠、结肠，每个部位都有一些他们独特的细菌，结肠也是胃肠道微生物密度最大的部位。

关于人体微生物组的主要研究成果

近年来，随着人体微生物研究的不断深入，人们发现，肠道微生物与人体多种疾病息息相关，不仅包括消化道类疾病如结肠炎、结肠癌（这些消化道疾病，菌群和消化道是直接接触的），还包括代谢类疾病如肥胖和II型糖尿病，免疫性疾病如类风湿关节炎，精神疾病如抑郁症、焦虑症等，都是和肠道菌群关系密切。

这张图还介绍了幽门螺杆菌是最常见的有害微生物，引起溃疡；乳酸菌可以减轻压力和焦虑；甲烷短杆菌，人体内大部分的甲烷都是它产生的；双歧杆菌可以治疗多种肠道疾病；瑞士乳杆菌与降低焦虑和忧郁有关；长双歧杆菌与降低焦虑和忧郁有关。

如今年这篇在Gut杂志上文章报道，基于人体微生物组的临床诊断，很有可能在不远的将来成为现实。

在这篇文章中，第一次明确指出检测肠道菌群可用于伴随诊断：

①强调肠道菌群在疾病诊断、治疗及预后方面的研究还有待深入，远远没有结束；

②从已有知识出发，以肠道菌群为基础的伴随诊断模型或许可行；

③首先是以菌群为基础的诊断，之后根据菌群的选择个性化治疗方案，并利用益生菌、益生元及药物等进行针对靶向菌群的调节。

综述文章是基于非常多的研究所得出的结论，接下来我给大家介绍一下我们做肠道菌群疾病诊断标志物的一些经典研究。

第一篇文章是，2012年，华大基因和欧洲MetaHIT联合发表了II型糖尿病和肠道菌群的Nature文章。发现了众多II型糖尿病基于肠道菌群的疾病诊断预测marker，利用这些marker可以很好地在验证集里对患者和健康人进行分类。

这篇文章是，2014年我们在浙大实验室时，在《Nature》期刊上发表了通过宏基因组技术研究肝硬化与肠道菌群关系的文章，我们建立了肝硬化菌群失衡诊断的新标准：

①发现了根据15个基因标记物即可将健康人和肝硬化患者区分开；

②定义了肝硬化“病人区别指数”；

③PDI指数成功在验证样本得到验证。

随后在2015年的时候，我们在Nature上发了一篇短的通讯，针对美国科学家对我们结果的疑问，我们进行了相应答疑。

除了糖尿病和肝硬化以外，我们目前在杂志上见到最多的是肠道疾病，主要是结直肠癌与肠道微生物之间的关系，在此我跟各位介绍三篇文章。

第一篇是2014年8月发表在国际学术期刊《Molecular Systems Biology》上发表的欧洲分子生物学实验室的Peer Bork 教授团队的研究成果，他们对156份排泄物样本中的微生物组进行了测序工作，这些样品部分来自于结肠癌患者。研究发现针对22类细菌的相对浓度可以预测患者是否患癌。其中AUC值达到0.87。

第二篇2015年华大基因与欧洲合作伙伴发表在国际期刊《Nature Communications》上，探讨肠道微生物与结直肠腺瘤及结直肠癌的关联特征。

研究主要针对的是欧洲人的肠道菌群，通过对些微生物基因进一步聚簇得到了126个宏基因组连锁群，相当于菌株。

在这126个细菌（MLGs）中，他们找到了15个MLG构建健康人与结直肠癌的分类器，该分类器在训练集和测试集的样品都达到了95%以上的分辨率。而在健康人与腺瘤的分组中，在训练集中也超过了85%，而且考虑了年龄，BMI因素后，分辨率能达到89.74%。所以说他们进一步验证了菌群标志物在结直肠癌病人和正常人分辨中还是具有很大的筛查意义。

第三篇结直肠癌和肠道菌群的研究，是2015年10月香港中文大学于君教授发表在国际期刊《Gut》上的文章。

在中国人群体中找到了20个能区分大肠癌和健康对照的微生物基因标记物，验证集显示其中4个基因标记物在丹麦人群中发挥作用。在法国人群和奥地利人群中，这4个基因标记分别在AUC =0.72及0.77下能区分大肠癌患者和健康人。

在中国人群体中对其中2个基因标记物进行qPCR检测，能准确区分大肠癌患者和健康人（AUC=0.84)，这些基因标记物在大肠癌的早期阶段（I-II）富集，可以作为大肠癌早期诊断的生物标记物。

通过这一些列研究（包括以上三篇文章）说明，通过肠道微生物进行一些疾病监测是可能的。当然从研究到临床应用还有很长的路要走，还需要更加深入的研究。

目前各国的微生物相关研究计划

目前国际上与微生物相关的重大研究计划非常多。其中与人体相关的如欧盟发起的MetaHIT以及美国发起的HMP计划，这是两个最大的计划，现在这两个计划的第一阶段都结束了，都进行到第二阶段，欧盟第二期计划叫MGP，美国的第二期计划叫iHMP。欧盟的第二期计划MGP，目标是通过建立肠道菌群和健康的关系，从而为营养和保健提供新的思路。美国的第二期计划iHMP，主要包含怀孕与早产相关微生物组、炎症性肠病（IBD）、早期糖尿病的研究。

另外还有一些其他计划，包括Hospital Microbiome计划（就是把医院相关环境微生物组进行调研）、Home Microbiome计划、SkinDeep Microbiome计划、加拿大人的Microbiome计划等。

今年5月份，美国奥巴马政府宣布美国国家微生物组计划启动，也就是NMI（NationalMicrobiome Initiative）。该计划共出资5.21亿美元以实现三大目标：

首先，支持跨学科研究，以回答多样化生态系统中微生物组的基本问题，如什么是健康的微生物组；

其次，开发检测、分析微生物组的工具，如实时检测空气、土壤、水或人体微生物的手持传感器；

第三，培训更多的微生物组相关工作人员，目前这个领域还面临人手不足的情况。所以这个计划第三块就做培训。

美国微生物组计划将给五大行业带来新一轮变革

我们做了一个调研，我们发现美国微生物组计划的启动很可能会给以下五大行业迎来新一轮变革。

首先是医疗健康行业，因为原先不知道这些疾病与菌群是相关的，现在大量研究发现炎症性肠病、大肠癌、II型糖尿病、肥胖、肝硬化、冠心病、动脉粥样硬化、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、抑郁症、自闭症等众多慢性病与人体微生物组密切相关。

第二个领域是体外诊断行业，根据人体微生物组设计的各种疾病高相关性分子标记物，可以用来进行慢性疾病的早期检测包括早期发现、早期预防和早期干预。

第三个领域是健康管理行业，人体微生物组菌群成分的变化，可以在人体内环境层面反映人体健康特征，菌群就像人体健康的“晴雨表”。可以实时地对人体的健康进行监控。

第四个行业可能就是保健品行业，因为之前我们太多保健品的效果和作用说不清道不明，我们认为这个也和第三个健康管理行业是息息相关的，因为有了对人们健康监控的手段，验证这些保健品是否真的管用就有了一套方法，所以我们认为这套方法可以促进保健品调理评价体系的形成。

最后一个是我们传统中医药行业，基于微生物组大数据的疗效评价体系，可以促进中医药治疗效果的标准化，这个也是我们之前遇到的最大的问题，所以说也是有利于我们中医药事业走向世界、走向国际市场。

这些行业都是随着微生物组计划的深入，在未来十年很有可能逐步展开、创造出各种创新创业机会的行业。有些行业，在美国欧洲现在已有很多创业型公司已经开始如火如荼地开展了，有产品、有市场、有融资、有上市，这一块在第二部分我会详细介绍。

国外微生物组计划发展非常火热，国内相对的来说资助力度还不像国外那么大，不过国内科学家和相关部委也正在酝酿和发布微生物组相关研究计划。

随着二代测序技术在疾病领域研究的发展，以微生物菌群为靶点的治疗方案是精准医疗一个重要体现。

生命科学和医学目前都进入了大数据的时代，大量的生物信息数据、临床数据为精准医疗的深入发展提供了重要基础。

国际上以微生物组为对象的相关产业发展情况

目前，在国外人体微生物组研究已不仅仅是停留在实验室阶段，现在有的微生物组相关产品已经在临床上应用！有的被FDA批准！有的公司已经IPO上市了！

微生物组的相关产业概括起来主要有三个方面，第一个方面是生物治疗Biotherapeutics；第二个方面是微生物组检测；第三个部分是进行菌群移植。

生物治疗的主要是开发以人体微生物组为靶点的药物或制剂，微生物组检测是检测身体不同部位，比如说口腔、肠道、皮肤等部位的微生物变化，对身体健康进行实时监测，然后通过比较微生物变化来提醒客户应该吃点什么食物或者应该多做些什么运动；第三部分菌群移植相关的服务公司，主要是通过收集一些健康人的粪便，经过处理之后提供给医院等有需要的机构。

生物治疗代表公司介绍

首先是给大家介绍一下生物治疗公司。最近几年，随着人体微生物组的发展，生物治疗公司也在逐渐增加。在这里，我们主要介绍几个国际上影响比较大的公司，主要有：Second genome、Seres therapeutics、Vedantabiosciences 、MicroBiome therapeutics和AssemblyBiosciences公司。

这些公司都是通过对人体微生物组进行深入研究，开发出针对微生物组的药物，从而改善人体状况。不同公司关注的疾病类型不同，second genome公司主要关注的是传染性疾病、免疫性疾病和代谢类的一些疾病；seres therapeutics公司关注的是传染性疾病、代谢类疾病和炎症；vedanta biosciences公司关注的是自身免疫性疾病和炎症；microbiome therapeutics公司关注的是糖尿病和肥胖，assemblybiosciences公司目前正在研发一种治疗艰难梭状芽孢杆菌感染的口服药剂。

下面我重点介绍一下second genome和Seres therapeutics这两个公司。

Second genome是一家处于临床阶段的公司，2009年成立，在加利福尼亚，刚成立时主要依托劳伦斯伯克利国家重点实验室一些最新的技术突破，然后由著名投资公司Advanced Technology Ventures和MorgenthalerVentures投资建立。公司的一个定位就是“公司立足于微生物组学，开发新的医学产品，促进人体健康”

经过多年的研发，现在second genome公司开发了一条用于治疗IBD和代谢类疾病相关药物的流程。该流程通过最新的技术鉴别、筛选候选药物，然后利用公司构建的“一对一的药物研发平台”，通过微生物与宿主之间的相互作用以及该药物在疾病发展过程中的作用综合评价候选药物效果。今年4月份，Second Genome公司宣布公司将进行总额达4260万美元的B轮融资。投资者包括辉瑞、罗氏等著名投资公司。公司透露，公司还将增加更多的研究项目进入研发管线，但目前并没有一个明确的时间表。

Seres Therapeutics公司是一家微生物治疗公司，创立于2010年，在剑桥。主要是开发一种基于微生物疗法的生物药品。2013年至今，公司先后经过四次融资，每次融资的时间及相应的投资公司在PPT上都有详细的介绍，我们就不再说了。去年公司IPO上市了。

Seres Therapeutics公司最初专注于开发其微生物治疗产品Ecobiotic来治疗人体微生物组失调。

现在Seres Therapeutics公司主要候选产品SER-109正在进行第二阶段的实验。SER-109是一种用于防止艰难梭状芽孢杆菌感染、结肠衰弱感染等的生物制剂，这种制剂被美国FDA认证为“突破性药物”。

今年，seres公司又与梅奥诊所合作，共同研究通过微生物组治疗原发性硬化性胆管炎、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其他肝脏疾病。

微生物组检测代表公司介绍

第二部分相关企业主要是在微生物组检测上，相关公司主要有uBiome、 Arivale和TheAmerican Microbiome Institute等。

公司都是通过人体不同部位的微生物进行研究或者是对不同时间阶段人体微生物组进行研究，通过比较这些微生物组的差异变化，对人体健康进行监测并提供相应指导服务，如提供一些饮食建议或者是运动指导等。这里我们重点介绍一下uBiome公司。

uBiome公司成立于2013年，在旧金山，公司成立时的最初资金主要来源于知名的群众募资网站。uBiome是第一个利用大数据集中研究人体微生态的公司。主要帮助消费者理解人体细菌的结构和作用并帮助管理这些细菌。

目前该公司一款微生物检测试剂盒已经上市，共分三个定位，89美元、199美元和399美元，检测的部位不同，价格越高，检测内容越全面。

菌群移植代表公司介绍

第三个方面的产业主要是对菌群移植进行相关研究和服务的公司。菌群移植简称FMT，主要是将健康志愿者的肠道菌群转移到病人肠道中来修复患者的菌群系统，实现肠道及肠道外疾病的治疗。有些公司Open biome、MaaT Pharma和Rebiotix都是通过肠道菌群移植达到治疗疾病的目的。

最后介绍下我们正在筹建的山东基因科学研究院，它位于济南高新区，是山东省大力发展生物医药产业而成立的专业化园区，致力于打造国内一流、世界知名的“济南药谷”。我们成立这个研究院的目的是将最前沿的基因组学科研成果应用于疾病诊断、健康管理及精准医学等领域，推动基因科技成果转化。

还有我想再介绍一下我参与运营的锐翌基因，总部位于上海，目前已在深圳、济南、杭州成立分部，专注于高通量测序、计算机科学、生物信息学在人体健康及生物领域的应用研究。业务包括人体微生物组，宏转录组，农业相关微生物组。今后会做一个全新的健康产业发展模式，从健康体检开始，做菌群检测，差异菌群分析，最后对客户有一个个体化的治疗方案。

最后介绍我参与组织的两个会议，一个是冷泉港亚洲办的微生物与环境主题的会议，这个是在亚洲冷泉港历史上首个微生物主题的会议，是由清华的朱听教授，法国的INRA的Dusko Ehrlich教授，美国芝加哥大学的Jack Gilbert教授，还有我联合组织的。还有一个是人体微生物组大会，今年11月在美国休斯敦，主题是微生物科学及宏基因组医学。想参加的可以网上报名或者直接联系我，欢迎大家参加。

最后谢谢大家花时间来听我这个报告！

Q&A

1、群友：国内有些公司已经将肠道微生物用于消费者健康评估，请问目前是否靠谱？

秦楠：其他的公司我不知道，起码美国已经在做这件事情了。怎么说？这个需要看具体和疾病关联程度的强弱，数据量积累比较有限。另外菌群受饮食、年龄、地域影响特别大，所以国内现在的主要集中北京、上海、广州、深圳的城市，西部以及偏远山区实际上数据还是空缺，数据更加完善之后，结果才能更有说服力。

2、群友：微生物的基因标志物可以做早期诊断吗？是因为收取标本的过程中就考虑到早期或者晚期分期的差别吗？

秦楠：我觉得这个问题是非常好的，因为这个和我们在浙大附属医院做的肝硬化是非常相近的，当时我们第一篇文章主要是做了一些住院的肝硬化。最终的目的是做早期的诊断，因为到后期并发症都有了之后再做这种诊断就没有意义了。当时我们研究还有一些缺陷，所以和美国的教授进行了一些争论。当时晚期的样本是偏多的，早期的样本偏少，所以我们现在还进行一些后续的研究，大量地收集的早期的肝硬化进行菌群的分析，看看标记物和晚期是否一样，究竟哪些可以作为疾病的早期诊断。我觉得这个不是很轻松的目标，所以也需要全国做肝病的专家一起努力，才能达到做早期诊断的目标。   

3、群友：有人说人类机体的微生物群或许是一个原始的天然药厂，您怎么理解这句话？

秦楠：我觉得这是一个很好的idea，因为我们的肠道菌群中，据研究，一个正常人有上千种的微生物，这些微生物可以产生各种各样的代谢产物作为药物，只不过之前做研究比较少，大家可能做一些天然的微生物，比如海洋海底做的一些天然产物比较多，肠道研究相关的偏少，所以我对这个领域比较看好，今后随着肠道菌群研究越来越多，越来越多的合成生物学家或者是药学家应该可以从肠道菌群中找到新的灵感。   

4、群友：您觉得国内微生物组研究到患者疾病预测需要多长时间？目前标本是如何收集的？

秦楠：我认为时间不用很长，可能在两三年，甚至是一两年我觉得就可以了，起码大肠癌的话我觉得还是很乐观的，因为不同研究小组的结果准确率都是80%以上的。

目前的标准如何收集？做研究的话主要是在医院的病房或者是体检中心进行留样，留样之后马上进行分装，分装之后进行冷冻保存，保存在负80度，等到样本够了要统一进行测序了，然后再统一拿出来。

新闻来源：贝壳社
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